Иммунофенотип мезенхимальных стромальных клеток при репликативном старении

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) являются одной из популяций прогениторных клеток взрослого организма, участвуют в процессах физиологического обновления тканей и регенерации повреждений. В настоящее время они продолжают привлекать внимание исследователей в качестве инструмента регенеративной медицины. В то же время необходимо учитывать тканеспецифичные особенности субпопуляций МСК. МСК обладают множеством потенциально полезных свойств, которые могут значительно изменяться с возрастом. Известно, что способность клетки реагировать на внешние сигналы и регулировать свое функциональное состояние определяется репертуаром рецепторов на клеточной мембране. Таким образом, цель работы заключалась в изучении уровня экспрессии ряда поверхностных маркеров сенесцентных МСК, выделенных из жировой ткани (жтМСК). Длительная экспансия позволила получить культуру клеток, подвергнутых репликативному старению. Показано, что при клеточном старении на поверхности жтМСК повышается экспрессия CD29, CD44, CD54, CD73, CD90, HLA-ABC. Достоверных изменений по антигенам CD105 и CD51/61 в экспериментальных условиях не отмечено. При этом выявленные изменения связаны с увеличением количества маркеров на единицу площади поверхности клетки, а не только с увеличением клеточного размера или аутофлуоресценции. Обнаруженные изменения могут лежать в основе ряда модификаций свойств сенесцентных МСК, включая миграцию, адгезию, иммуномодуляторную и ангиогенную активности. 

1. Pittenger M.F., Discher D.E., Péault B.M., Phinney D.G., Hare J.M., Caplan A.I. Mesenchymal stem cell perspective: Сell biology to clinical progress // npj Regener. Med. 2019. V. 4, No 1. art. 22. doi: 10.1038/s41536-019-0083-6.

2. Jovic D., Yu Y., Wang D., Wang K., Li H., Xu F., Liu C., Liu J., Luo Y. A brief overview of global trends in MSC-based cell therapy // Stem Cell Rev. Rep. 2022. V. 18, No 5. P. 1525–1545. doi: 10.1007/s12015-022-10369-1.

3. Ullah I., Subbarao R.B., Rho G.J. Human mesenchymal stem cells – current trends and future prospective // Biosci. Rep. 2015. V. 35, No 2. art. e00191. doi: 10.1042/BSR20150025.

4. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D., Deans R., Keating A., Prockop Dj., Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement // Cytotherapy. 2006. V. 8, No 4. P. 315–317. doi: 10.1080/14653240600855905.

5. Elahi K.C., Klein G., Avci-Adali M., Sievert K.D., MacNeil S., Aicher W.K. Human mesenchymal stromal cells from different sources diverge in their expression of cell surface proteins and display distinct differentiation patterns // Stem Cells Int. 2016. V. 2016. art. 5646384. doi: 10.1155/2016/5646384.

6. Wright A., Arthaud-Day M.L., Weiss M.L. Therapeutic use of mesenchymal stromal cells: The need for inclusive characterization guidelines to accommodate all tissue sources and species // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. art. 632717. doi: 10.3389/fcell.2021.632717.

7. Baker N., Boyette L.B., Tuan R.S. Characterization of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in aging // Bone. 2015. V. 70. P. 37–47. doi: 10.1016/j.bone.2014.10.014.

8. Dimmeler S., Leri A. Aging and disease as modifiers of efficacy of cell therapy // Circ. Res. 2008. V. 102, No 11. P. 1319–1330. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.175943.

9. Li Y., Wu Q., Wang Y., Li L., Bu H., Bao J. Senescence of mesenchymal stem cells (Review) // Int. J. Mol. Med. 2017. V. 39, No 4. P. 775–782. doi: 10.3892/ijmm.2017.2912.

10. Turinetto V., Vitale E., Giachino C. Senescence in human mesenchymal stem cells: Functional changes and implications in stem cell-based therapy // Int. J. Mol. Sci. 2016. V. 17, No 7. art. 1164. doi: 10.3390/ijms17071164.

11. Legzdina D., Romanauska A., Nikulshin S., Kozlovska T., Berzins U. Characterization of senescence of culture-expanded human adipose-derived mesenchymal stem cells // Int. J. Stem Cells. 2016. V. 9, No 1. P. 124–136. doi: 10.15283/ijsc.2016.9.1.124.

12. Ratushnyy A.Yu., Buravkova L.B. Cell senescence and mesenchymal stromal cells // Hum. Physiol. 2020. V. 46, No 1. P. 85–93. doi: 10.1134/S0362119720010132.

13. Ratushny A., Ezdakova M., Buravkova L. Secretome of senescent adipose-derived mesenchymal stem cells negatively regulates angiogenesis // Int. J. Mol. Sci. 2020. V. 21, No 5. art. 1802. doi: 10.3390/ijms21051802.

14. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J., Benhaim P., Lorenz H.P., Hedrick M.H. Multilineage cells from human adipose tissue: Implications for cell-based therapies // Tissue Eng. 2001. V. 7, No 2. P. 211–228. doi: 10.1089/107632701300062859.

15. Ratushnyy A., Lobanova M., Buravkova L. Expansion of adipose tissue-derived stromal cells at “physiologic” hypoxia attenuates replicative senescence // Cell Biochem. Funct. 2017. V. 35, No 4. P. 232–243. doi: 10.1002/cbf.3267.

16. Ratushnyy A.Yu., Rudimova Y.V., Buravkova L.B. Replicative senescence and expression of autophagy genes in mesenchymal stromal cells // Biochemistry (Moscow). 2020. V. 85, No 10. P. 1169–1177. doi: 10.1134/S0006297920100053.

17. Chen J.-Y., Mou X.-Z., Du X.-C., Xiang C. Comparative analysis of biological characteristics of adult mesenchymal stem cells with different tissue origins // Asian Pac. J. Trop. Med. 2015. V. 8, No 9. P. 739–746. doi: 10.1016/j.apjtm.2015.07.022.

18. Campisi J., d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: When bad things happen to good cells // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. V. 8, No 9. P. 729–740. doi: 10.1038/nrm2233.

19. Wagner W., Horn P., Castoldi M., Diehlmann A., Bork S., Saffrich R., Benes V., Blake J., Pfister S., Eckstein V., Ho A.D. Replicative senescence of mesenchymal stem cells: A continuous and organized process // PLoS ONE. 2008. V. 3, No 5. art. e2213. doi: 10.1371/journal.pone.0002213.

20. Safwani W.K.Z.W., Makpol S., Sathapan S., Chua K.H. The impact of long-term in vitro expansion on the senescence-associated markers of human adipose-derived stem cells // Appl. Biochem. Biotechnol. 2012. V. 166, No 8. P. 2101–2113. doi: 10.1007/s12010012-9637-4.

21. Liu J., Ding Y., Liu Z., Liang X. Senescence in mesenchymal stem cells: Functional alterations, molecular mechanisms, and rejuvenation strategies // Front. Cell Dev. Biol. 2020. V. 8. art. 258. doi: 10.3389/fcell.2020.00258.

22. Savickienė J., Baronaitė S., Zentelytė A., Treigyte G., Navakauskienė R. Senescenceassociated molecular and epigenetic alterations in mesenchymal stem cell cultures from amniotic fluid of normal and fetus-affected pregnancy // Stem Cells Int. 2016. V. 2016. art. 2019498. doi: 10.1155/2016/2019498.

23. Jung E.M., Kwon O., Kwon K.S., Cho Y.S., Rhee S.K., Min J.K., Oh D.B. Evidences for correlation between the reduced VCAM-1 expression and hyaluronan synthesis during cellular senescence of human mesenchymal stem cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2011. V. 404, No 1. P. 463–469. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.12.003.

24. Gnani D., Crippa S., della Volpe L., Rossella V., Conti A., Lettera E., Rivis S., Ometti M., Fraschini G., Bernardo M.E., Di Micco R. An early-senescence state in aged mesenchymal stromal cells contributes to hematopoietic stem and progenitor cell clonogenic impairment through the activation of a pro-inflammatory program // Aging Cell. 2019. V. 18, No 3. art. e12933. doi: 10.1111/acel.12933.

25. Mun G.I., Boo Y.C. Identification of CD44 as a senescence-induced cell adhesion gene responsible for the enhanced monocyte recruitment to senescent endothelial cells // Am. J. Physiol.: Heart Circ. Physiol. 2010. V. 298, No 6. P. H2102–2111. doi: 10.1152/ajpheart.00835.2009.

26. Ke C., Chen J., Guo Y., Chen Z.W., Cai J. Migration mechanism of mesenchymal stem cells studied by QD/NSOM // BBA, Biochim. Biophys. Acta, Biomembr. 2015. V. 1848, No 3. P. 859–868. doi: 10.1016/j.bbamem.2014.12.013.

27. de Leve S., Wirsdörfer F., Jendrossek V. Targeting the immunomodulatory CD73/adenosine system to improve the therapeutic gain of radiotherapy // Front. Immunol. 2019. V. 10. art. 698. doi: 10.3389/fimmu.2019.00698.

28. Sauzay C., Voutetakis K., Chatziioannou A., Chevet E., Avril T. CD90/Thy-1, a cancerassociated cell surface signaling molecule // Front. Cell Dev. Biol. 2019. V. 7. art. 66. doi: 10.3389/fcell.2019.00066.