Новые комплексы производного изониазида с 3d-металлами: синтез, структура и молекулярный докинг

Исследование направлено на разработку способов синтеза и описание структуры и свойств новых комплексов переходных металлов, способных проявлять противотуберкулезную и иные виды биологической активности. Для этого впервые синтезированы пять бис-комплексов лиганда N’-(1-(6-метилпиридин-2-ил)-этилиден)-изоникотиногидразида (LH) с ионами 3d-металлов – Cu(II), Mn(II), Co(II), Ni(II) и Zn(II) (ML₂). Структуры всех синтезированных комплексов в кристаллическом виде установлены методом рентгеноструктурного анализа (РСА). Полученные соединения охарактеризованы методами ЯМР, масс-спектроскопии и электронной спектроскопии. Методом DFT в модели поляризованного континуума рассчитаны структуры пяти гидроксо-комплексов состава ML(OH), образующихся при гидролизе комплексов состава ML₂ в водной среде в физиологическом диапазоне pH. Методом молекулярного докинга рассчитаны энергии связывания комплексов ML(OH) с биомишенью, белком InhA штамма Mycobacterium tuberculosis. На основе полученных данных можно предположить, что изученные комплексы обладают высокой биологической активностью и заслуживают дальнейших медико-биологических исследований.

1. Vicini P., Incerti M., Doytchinova I.A., La Colla P., Busonera B., Loddo R. Synthesis and antiproliferative activity of benzo[d]isothiazole hydrazones // Eur. J. Med. Chem. 2006. V. 41, No 5. P. 624–632. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2006.01.010.

2. Xu J., Zhou T., Xu Z.-Q., Gu X.-N., Wu W.-N., Chen H., Wang Y., Jia L., Zhu T.-F., Chen R.-H. Synthesis, crystal structures and antitumor activities of copper(II) complexes with a 2-acetylpyrazine isonicotinoyl hydrazone ligand // J. Mol. Struct. 2017. V. 1128. P. 448–454. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2016.09.016.

3. Popiołek Ł. Hydrazide–hydrazones as potential antimicrobial agents: Overview of the literature since 2010 // Med. Chem. Res. 2017. V. 26, No 2. P. 287–301. https://doi.org/10.1007/s00044-016-1756-y.

4. Shtyrlin N.V., Khaziev R.M., Shtyrlin V.G., Gilyazetdinov E.M., Agafonova M.N., Usachev K.S., Islamov D.R., Klimovitskiy A.E., Vinogradova T.I., Dogonadze M.Z., Zabolotnykh N.V., Sokolovich E.G., Yablonskiy P.K., Shtyrlin Yu.G. Isonicotinoyl hydrazones of pyridoxine derivatives: Synthesis and antimycobacterial activity // Med. Chem. Res. 2021. V. 30, No 4. P. 952–963. https://doi.org/10.1007/s00044-021-02705-w.

5. Global Tuberculosis Report 2022. Geneva: W. H. O., 2022. 68 p.

6. Бурмистрова И.А., Самойлова А.Г., Тюлькова Т.Е., Ваниев Э.В., Баласанянц Г.С., Васильева И.А. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний) // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 1. С. 54–61. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-54-61.

7. Asif M. Pharmacologically potentials of hydrazonone containing compounds: A promising scaffold // Int. J. Adv. Chem. 2014. V. 2, No 2. P. 85–103. https://doi.org/10.14419/ijac.v2i2.2301.

8. Ahmed M.A., Zhernakov M.A., Gilyazetdinov E.M., Bukharov M.S., Islamov D.R., Usachev K.S., Klimovitskii A.E., Serov N.Y., Burilov V.A., Shtyrlin V.G. Complexes of NiII, CoII, ZnII, and CuII with promising antituberculosis drug: Solid-state structures and DFT calculations // Inorganics. 2023. V. 11. Art. 167. https://doi.org/10.3390/inorganics11040167.

9. Gamov G.A., Zavalishin M.N., Petrova M.V., Khokhlova A.Y., Gashnikova A.V., Kiselev A.N., Sharnin V.A. Interaction of pyridoxal-derived hydrazones with anions and Co2+, Co3+, Ni2+, Zn2+ cations // Phys. Chem. Liq. 2021. V. 59, No 5. P. 666–678. https://doi.org/10.1080/00319104.2020.1774878.

10. Alsharif M.A., Naeem N., Mughal E.U., Sadiq A., Jassas R.S., Kausar S., Altaf A.A., Zafar M.N., Mumtaz A., Obaid R.J., Alsantali R.I., Ahmed S., Ahmed I., Altass H.M., Ahmed S.A. Experimental and theoretical insights into the photophysical and electrochemical properties of flavone-based hydrazones // J. Mol. Struct. 2021. V. 1244. Art. 130965. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.130965.

11. Armarego W.L.F., Perrin D.D. Purification of Laboratory Chemicals. 4th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000. 529 p.

12. Sheldrick G. SADABS. Program for Empirical X-ray Absorption Correction. Delft, Netherlands: Bruker-Nonius, 2004.

13. Sheldrick G. SHELXTL, Version 6.12. Structure Determination Software Suite. Madison, WI, USA: Bruker AXS, 2000.

14. APEX2, Version 2.1, SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program, Version 7.31A. Madison, WI, USA: Bruker AXS, 2006.

15. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography // J. Appl. Crystallogr. 1999. V. 32, No 4. P. 837–838. https://doi.org/10.1107/S0021889899006020.

16. Spek A.L. Single-crystal ctructure validation with the program PLATON // J. Appl. Crystallogr. 2003. V. 36, No 1. P. 7–13. https://doi.org/10.1107/S0021889802022112.

17. Bruno I.J., Cole J.C., Edgington P.R., Kessler M., Macrae C.F., McCabe P., Pearson J., Taylor R. New software for searching the Cambridge Structural Database and visualizing crystal structures // Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Sci., Cryst. Eng. Mater. 2002. V. 58, No 3-1. P. 389–397. https://doi.org/10.1107/S0108768102003324.

18. Berman H.M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T.N., Weissig H., Shindyalov I.N., Bourne P.E. The Protein Data Bank // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28, No 1. P. 235–242. https://doi.org/10.1093/nar/28.1.235.

19. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading // J. Comput. Chem. 2010. V. 31, No 2. P. 455–461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334.

20. Adasme M.F., Linneman K.L., Bolz S.N., Kaizer F., Salentin S., Haupt V.J., Schroeder M. PLIP 2021: Expanding the scope of the protein-ligand interaction profiler to DNA and RNA // Nucleic Acids Res. 2021. V. 49, No W1. P. W530–W534. https://doi.org/10.1093/nar/gkab294.

21. Neese F. The ORCA program system // WIREs Comput. Mol. Sci. 2012. V. 2, No 1. P. 73–78. https://doi.org/10.1002/wcms.81.

22. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. V. 98, No 7. P. 5648–5652. https://doi.org/10.1063/1.464913.

23. Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. B. 1988. V. 37, No 2. P. 785–789. https://doi.org/10.1103/PhysRevB.37.785.

24. Schäfer A., Huber C., Ahlrichs R. Fully optimized contracted Gaussian basis sets of triple zeta valence quality for atoms Li to Kr // J. Chem. Phys. 1994. V. 100, No 8. P. 5829–5835. https://doi.org/10.1063/1.467146.

25. Weigend F., Ahlrichs R. Balanced basis sets of split valence, triple zeta valence and quadruple zeta valence quality for H to Rn: Design and assessment of accuracy // Phys. Chem. Chem. Phys. 2005. V. 7, No 18. P. 3297–3305. https://doi.org/10.1039/B508541A.

26. Weigend F., Häser M., Patzelt H., Ahlrichs R. RI-MP2: Optimized auxiliary basis sets and demonstration of efficiency // Chem. Phys. Lett. 1998. V. 294, No 1–3. P. 143–152. https://doi.org/10.1016/S0009-2614(98)00862-8.

27. Cossi M., Rega N., Scalmani G., Barone V. Energies, structures, and electronic properties of molecules in solution with the C-PCM solvation model // J. Comput. Chem. 2003. V. 24, No 6. P. 669–681. https://doi.org/10.1002/jcc.10189.

28. Grimme S., Antony J., Ehrlich S., Krieg H. A consistent and accurate ab initio parametrization of density functional dispersion correction (DFT-D) for the 94 elements H-Pu // J. Chem. Phys. 2010. V. 132, No 15. Art. 154104. https://doi.org/10.1063/1.3382344.

29. Grimme S., Ehrlich S., Goerigk L. Effect of the damping function in dispersion corrected density functional theory // J. Comput. Chem. 2011. V. 32, No 7. P. 1456–1465. https://doi.org/10.1002/jcc.21759.

30. Serov N.Yu., Shtyrlin V.G., Bukharov M.S., Ermolaev A.V., Gilyazetdinov E.M., Urazaeva K.V., Rodionov A.A. Complex structures, formation thermodynamics and substitution reaction kinetics in the copper(II) – glycylglycyl-l-tyrosine – l/d-histidine systems // Polyhedron. 2022. V. 228. Art. 116176. https://doi.org/10.1016/j.poly.2022.116176.

31. Штырлин В.Г., Серов Н.Ю., Бухаров М.С., Гилязетдинов Э.М., Жернаков М.А., Ахмед М.А., Гарифзянов А.Р., Мирзаянов И.И., Ермолаев А.В., Аксенин Н.С., Уразаева К.В., Захаров А.В. Cтереоселективные эффекты, термодинамика образования, кинетика реакций замещения и структуры комплексов переходных металлов с биолигандами и ароматическими N-донорами // Известия Академии наук. Серия химическая. 2023. Т. 72, № 7. С. 1485–1498.

32. Kamsri P., Hanwarinroj C., Phusi N., Pornprom T., Chayajarus K., Punkvang A., Suttipanta N., Srimanote P., Suttisintong K., Songsiriritthigul C., Saparpakorn P., Hannongbua S., Rattanabunyong S., Seetaha S., Choowongkomon K., Sureram S., Kittakoop P., Hongmanee P., Santanirand P., Chen Z., Zhu W., Blood R.A., Takebayashi Y., Hinchliffe P., Mulholland A.J., Spencer J., Pungpo P. Discovery of new and potent InhA inhibitors as antituberculosis agents: Structure-based virtual screening validated by biological assays and X-ray crystallography // J. Chem. Inf. Model. 2020. V. 60, No 1. P. 226–234. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.9b00918.

33. Rozwarski D.A., Vilchèze C., Sugantino M., Bittman R., Sacchettini J.C. Crystal structure of the Mycobacterium tuberculosis enoyl-ACP reductase, InhA, in complex with NAD+ and a C16 fatty acyl substrate // J. Biol. Chem. 1999. V. 274, No 22. P. 15582–15589. https://doi.org/10.1074/jbc.274.22.15582.