Антифиброзный эффект производных пиримидина ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой

Целью настоящего исследования стало изучение противофиброзных свойств производных пиримидина препарата Ксимедон, далее соединение (I), и конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой, далее соединение (II), на модели экспериментального фиброза крыс при профилактической схеме введения.

Экспериментальный фиброз вызывали у крыс линии Wistar четыреххлористым углеродом (5% масляный раствор в дозе 0.2 мл/кг перорально, 2 раза в неделю) в сочетании с этанолом (5% раствор в питьевой воде, при свободном доступе), на фоне введения которых осуществляли профилактическое введение исследуемых соединений (I) и (II). Оценку фибротических изменений в печени проводили гистологическими методами при окрашивании по Ван-Гизону. Эффективность влияния веществ на состояние печени и клиническое состояние животных также оценивали по биохимическим показателям сыворотки крови. 

В результате исследования было показано, что под действием соединений (I) и (II) наблюдалось снижение выявляемых областей фиброзных образований втрое, а также уменьшение признаков стеатозных и некротических изменений в ткани печени экспериментальных животных по сравнению с контрольной группой; наблюдалась нормализация биохимических показателей крови. При этом соединение (II) проявило более выраженный эффект.

Таким образом, на модели экспериментального фиброза крыс выявлен антифиброзный эффект производных пиримидина Ксимедона и его конъюгата с L-аскорбиновой кислотой.

1. Faccioli L.A.P., Dias M.L., Paranhos B.A., dos Santos Goldenberg R.C. Liver cirrhosis: An overview of experimental models in rodents // Life Sci. 2022. V. 301. art. 120615. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120615.

2. Mokdad A.A., Lopez A.D., Shahraz S., Lozano R., Mokdad A.H., Stanaway J., Murray C.J., Naghavi M. Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: A systematic analysis // BMC Med. 2014. V. 12, No 1. art. 145. doi: 10.1186/s12916-014-0145-y.

3. Li M.-H., Feng X., Deng Ba D.J., Chen C., Ruan L.-Y., Xing Y.-X., Chen L.-Y., Zhong G.-J., Wang J.-S. Hepatoprotection of Herpetospermum caudigerum Wall. against CCl4-induced liver fibrosis on rats // J. Ethnopharmacol. 2019. V. 229. P. 1–14. doi: 10.1016/j.jep.2018.09.033.

4. Ben Hsouna A., Hfaiedh M., Slima S.B., Romdhane W.B., Akacha B.B., Bouterra M.T., Dhifi W., Mnif W., Brini F., Ben Saad R., Ben Salah R. Antioxidant and hepatoprotective effects of novel heteropolysaccharide isolated from Lobularia maritima on CCl4‐induced liver injury in rats // Food Sci. Nutr. 2022. V. 10, No 7. P. 2271–2284. doi: 10.1002/fsn3.2836.

5. Brol M.J., Rösch F., Schierwagen R., Magdaleno F., Uschner F.E., Manekeller S., Queck A., Schwarzkopf K., Odenthal M., Drebber U., Thiele M., Lingohr P., Plamper A., Kristiansen G., Lotersztajn S., Krag A., Klein S., Rheinwalt K.P., Trebicka J. Combination of CCl4 with alcoholic and metabolic injuries mimics human liver fibrosis // Am. J. Physiol.: Gastrointest. Liver Physiol. 2019. V. 317, No 2. P. G182–G194. doi: 10.1152/ajpgi.00361.2018.

6. Vyshtakalyuk A.B., Nazarov N.G., Semenov V.E., Galyametdinova I.V., Diabankana R.G.K., Porfiriev A.G., Zobov V.V. Recovery of liver damaged by CCl4 under treatment by conjugate of drug Xymedon with L-ascorbic acid // Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018. V. 9, No 10. P. 4117–4126. doi: 10.13040/IJPSR.0975-8232.9(10).4117-26.

7. Reznik V.S., Pashkurov N.G. Reactions of pyrimidinols and pyrimidinethiols with 2chloroethanol and with 2-chloro-1-propanol // Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1966. V. 15, No 9. P. 1554–1557. doi: 10.1007/BF00848915.

8. Vyshtakalyuk A.B., Semenov V.E., Zobov V.V., Galyametdinova I.V., Gumarova L.F., Parfenov A.A., Nazarov N.G., Lenina O.A., Kondrashova S.A., Latypov Sh.K., Cherepnev G.V., Shashyn M.S., Reznic V.S. Synthesis and primary evaluation of the hepatoprotective properties of novel pyrimidine derivatives // Russ. J. Bioorg. Chem. 2017. V. 43, No 5. P. 604–611. doi: 10.1134/S106816201704015X.

9. Миронов А.Н. (ред.) Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 2. М.: Гриф и К, 2012, 536 с.

10. Commission Recommendation of 18 June 2007 on guidelines for the accommodation and care of animals used for experimental and other scientific purposes (2007/526/EC) // OJEU. 2007. V. L197. P. 1–89.

11. Arjmand A., Tsipouras M.G., Tzallas A.T., Forlano R., Manousou P., Giannakeas N. Quantification of liver fibrosis – A comparative study // Appl. Sci. 2020. V. 10, No 2. art. 447. doi: 10.3390/app10020447.

12. Abd-Elhakim Y.M., Ghoneim M.H., Khairy M.H., Eissa S.A. Single or combined protective and therapeutic impact of taurine and hesperidin on carbon tetrachlorideinduced acute hepatic injury in rat // Environ. Sci. Pollut. Res. 2020. V. 27, No 12. P. 13180–13193. doi: 10.1007/s11356-020-07895-1.

13. Zheng W.V., Li Y., Cheng X., Xu Y., Zhou T., Li D., Xiong Y., Wang S., Chen Z. Uridine alleviates carbon tetrachloride-induced liver fibrosis by regulating the activity of liverrelated cells // J. Cell. Mol. Med. 2021. V. 26, No 3. P. 840–854. doi: 10.1111/jcmm.17131.

14. Moteki H., Kimura M., Sunaga K., Tsuda T., Ogihara M. Signal transduction mechanism for potentiation by α1- and β2-adrenoceptor agonists of L-ascorbic acid-induced DNA synthesis and proliferation in primary cultures of adult rat hepatocytes // Eur. J. Pharmacol. 2013. V. 700, No 1-3. P. 2–12. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.12.010.

15. Kimura M., Moteki H., Uchida, M., Natsume H., Ogihara M. L-ascorbic acid- and Lascorbic acid 2-glucoside accelerate in vivo liver regeneration and lower serum alanine aminotransaminase activity in 70% partially hepatectomized rats // Biol. Pharm. Bull. 2014. V. 37, No 4. P. 597–603. doi: 10.1248/bpb.b13-00839.

16. Luo Q., Jiang M., Kou L., Zhang L., Li G., Yao Q., Shang L., Chen Y. Ascorbateconjugated nanoparticles for promoted oral delivery of therapeutic drugs via sodiumdependent vitamin C transporter 1 (SVCT1) // Artif. Cells, Nanomed., Biotechnol. 2017. V. 46, No 1. P. 198–208. doi: 10.1080/21691401.2017.1417864.

17. Slabnov Y.D., Cherepnev G.V., Karimova F.G., Garaev R.S. Effect of pyrimidine derivatives on adenylate cyclase system of immunocompetent cell regulation in vitro // Bull. Exp. Biol. Med. 1998. V. 125, No 6. P. 588–590. doi: 10.1007/bf02445248.

18. Ladilov Y., Appukuttan A. Role of soluble adenylyl cyclase in cell death and growth // BBA, Biochim. Biophys. Acta., Mol. Basis Dis. 2014. V. 1842, No 12. P. 2646–2655. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.034.

19. Borland G., Smith B.O., Yarwood S.J. EPAC proteins transduce diverse cellular actions of cAMP // Br. J. Pharmacol. 2009. V. 158, No 1. P. 70–86. doi: 10.1111/j.14765381.2008.00087.x.

20. Tavares L.P., Negreiros-Lima G.L., Lima K.M., E Silva P.M.R., Pinho V., Teixeira M. M., Sousa L.P. Blame the signaling: Role of cAMP for the resolution of inflammation // Pharmacol. Res. 2020. V. 159. art. 105030. doi: 10.1016/j.phrs.2020.105030.

21. Strickland J.D., Copple B.L. Chapter Six – Modulation of macrophage phenotype to treat liver fibrosis—Current approaches and future possibilities // Advances in Pharmacology. Vol. 91: Advances in immunopharmacology. Copple B.L., Rockwell C.E. (Eds.). Acad. Press, 2021. P. 213–228. doi: 10.1016/bs.apha.2021.03.001.

22. Parfenov A., Belyaev G., Vyshtakalyuk A., Gumarova L., Khasanshina L., Semenov V., Zobov V. The influence of Xymedon conjugate with L-ascorbic acid on initial development of fibrosis in the rat liver after toxic exposure of CCl4 // Eur. J. Clin. Invest. 2021. V. 51, No S1. P. 78.

23. Chen D., Chen J., Chen Y., Chen F., Wang X., Huang Y. Interleukin-10 regulates starvation-induced autophagy through the STAT3-mTOR-p70s6k axis in hepatic stellate cells // Exp. Biol. Med. 2022. V. 247, No 10. P. 832–841. doi: 10.1177/15353702221080435.

24. Xu Y., Liang P., Bian M., Chen W., Wang X., Lin J., Shang M., Qu H., Wu Z., Huang Y., Yu X. Interleukin-13 is involved in the formation of liver fibrosis in Clonorchis sinensisinfected mice // Parasitol. Res. 2016. V. 115, No 7. P. 2653–2660. doi: 10.1007/s00436016-5012-7.

25. Elnagdy M., Barve S., McClain C., Gobejishvili L. cAMP signaling in pathobiology of alcohol associated liver disease // Biomolecules. 2020. V. 10, No 10. art. 1433. doi: 10.3390/biom10101433.

26. Семенов В.Э. Средство гепатопротекторного действия. Патент РФ No. 2590952, 2016.

27. Rockey D.C., Du Q., Shi Z. Smooth muscle α-actin deficiency leads to decreased liver fibrosis via impaired cytoskeletal signaling in hepatic stellate cells // Am. J. Pathol. 2019. V. 189, No 11. P. 2209–2220. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.07.019.