Аффинность к эстрогеновому рецептору α (ERα) производного транс-стильбена, содержащего фрагмент пиридоксина

Исследование направлено на поиск молекулярных мишеней действия перспективного противоопухолевого агента на основе транс-стильбена, содержащего в своей структуре фрагмент пиридоксина. Выявленное соединение-лидер ((E)-6-(3,4-диметоксистирил)-2,2,5,8-тетраметил-4H-[1,3]диоксино[4,5-c]пиридин) селективно индуцирует апоптоз в клетках аденокарциномы молочной железы MCF-7, гиперэкспрессирующих рецептор эстрогена, но не в клетках MDA-MB-231, негативных по эстрогеновому рецептору. В связи с этим изучен механизм действия этого производного транс-стильбена в качестве селективного модулятора рецепторов эстрогена. С использованием флуоресцентного поляризационного теста оценено сродство производного транс-стильбена к человеческому эстрогеновому рецептору α (ERα). Показано, что, в отличие от его структурных аналогов тамоксифена и ралоксифена, соединение-лидер не обладает сродством к ERα и не формирует комплексов с ним. На основании этого факта сделан вывод об альтернативном механизме селективного действия пиридоксинсодержащего производного транс-стильбена в отношении эстроген-позитивных клеток рака молочной железы. Для эстрадиола, ралоксифена и тамоксифена рассчитаны значения EC₅₀ вытеснения из активного центра ERα флуоресцентного лиганда, которые составили 22, 120 и 595 нM соответственно.

1. Diez-Perez A. Selective estrogen receptor modulators (SERMS) // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2006. V. 50, No 4. P. 720–734. https://doi.org/10.1590/s0004-27302006000400017.

2. Pugachev M.V., Pavelyev R.S., Nguyen T.N.T., Gabbasova R.R., Bulatov T.M., Iksanova A.G., Aljondi B., Bondar O.V., Grishaev D.Yu., Yamaleeva Z.R., Kataeva O.N., Nikishova T.V., Balakin K.V., Shtyrlin Yu.G. Synthesis, antitumor activity and structureactivity studies of novel pyridoxine-based bioisosteric analogs of estradiol // Bioorg. Med. Chem. 2021. V. 30. Art. 115957. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115957.

3. Pugachev M.V., Nguyen T.T.N., Bulatov T.M., Pavelyev R.S., Iksanova A.G., Bondar O.V., Balakin K.V., Shtyrlin Yu.G. Synthesis and antitumor activity of novel pyridoxinebased bioisosteric analogs of trans-stilbenes // J. Chem. 2017. V. 2017. Art. 8281518. https://doi.org/10.1155/2017/8281518.

4. Jordan V.C. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer // Br. J. Pharmacol. 1993. V. 110, No 2. P. 507–517. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1993.tb13840.x.

5. Klinge C.M. Estrogen receptor interaction with estrogen response elements // Nucleic Acids Res. 2001. V. 29, No 14. P. 2905–2919. https://doi.org/10.1093/nar/29.14.2905.

6. Gruvberger-Saal S.K., Bendahl P.-O., Saal L.H., Laakso M., Hegardt C., Edén P., Peterson C., Malmström P., Isola J., Borg Å., Fernö M. Estrogen receptor β expression is associatedwith tamoxifen response in ERα-negative breast carcinoma // Clin. Cancer Res. 2007. V. 13, No 7. P. 1987–1994. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-1823.

7. Howell A., Cuzick J., Baum M., Buzdar A., Dowsett M., Forbes J.F., Hoctin-Boes G., Houghton J., Locker G.Y., Tobias J.S. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer // Lancet. 2005. V. 365, No 9453. P. 60–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)17666-6.

8. Heringa M. Review on raloxifene: Profile of a selective estrogen receptor modulator // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. V. 41, No 8. P. 331–345. https://doi.org/10.5414/cpp41331.

9. Bryant H.U., Glasebrook A.L., Yang N.N., Sato M. An estrogen receptor basis for raloxifene action in bone // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999. V. 69, No 1–6. P. 37–44. https://doi.org/10.1016/s0960-0760(98)00147-2.

10. Brzozowski A.M., Pike A.C.W., Dauter Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engström O., Öhman L., Greene G.L., Gustafsson J.-Å., Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor // Nature. 1997. V. 389, No 6652. P. 753–758. https://doi.org/10.1038/39645.

11. Martinkovich S., Shah D., Planey S.L., Arnott J.A. Selective estrogen receptor modulators: tissue specificity and clinical utility // Clin. Interventions Aging. 2014. V. 9. P. 1437–1452. https://doi.org/10.2147/CIA.S66690.

12. Liu H., Park W.-C., Bentrem D.J., McKian K.P., de Los Reyes A., Loweth J.A., Schafer J.M., Zapf J.W., Jordan V.C. Structure-function relationships of the raloxifene-estrogen receptor-α complex for regulating transforming growth factor-α expression in breast cancer cells // J. Biol. Chem. 2002. V. 277, No 11. P. 9189–9198. https://doi.org/10.1074/jbc.M108335200.

13. Weatherman R.V., Clegg N.J., Scanlan T.S. Differential SERM activation of the estrogen receptors (ERα and ERβ) at AP-1 sites // Chem. Biol. 2001. V. 8, No 5. P. 427–436. https://doi.org/10.1016/S1074-5521(01)00025-4.

14. PolarScreen™ ER Alpha Competitor Assay, Red. User manual. Publ.: MAN0009428. Rev.: A.0. URL: https://www.thermofisher.com/document-connect/document-connect. html?url=https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets%2FLSG%2Fmanuals%2Fpolarscreen_er_alpha_red_man.pdf.

15. Lin A.H.Y., Li R.W.S., Ho E.Y.W., Leung G.P.H., Leung S.W.S., Vanhoutte P.M., Man R.Y.K. Differential ligand binding affinities of human estrogen receptor-α isoforms // PLoS ONE. 2013. V. 8, No 4. Art. e63199. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063199.

16. Blair R.M., Fang H., Branham W.S., Hass B.S., Dial S.L., Moland C.L., Tong W., Shi L., Perkins R., Sheehan D.M. The estrogen receptor relative binding affinities of 188 natural and xenochemicals: Structural diversity of ligands // Toxicol. Sci. 2000. V. 54, No 1. P. 138–153. https://doi.org/10.1093/toxsci/54.1.138.

17. Radin D.P., Patel P. Delineating the molecular mechanisms of tamoxifen’s oncolytic actions in estrogen receptor-negative cancers // Eur. J. Pharmacol. 2016. V. 781. P. 173–180. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2016.04.017.