Синтез и анальгетическая активность пролекарственных бифармакофорных производных на основе пиридоксина и кеторолака

Синтезированы пролекарственные бифармакофорные противовоспалительные средства на основе пиридоксина и кеторолака. Разработана лабораторная методика получения этих соединений без привлечения колоночной хроматографии с чистотой более 98 %. По сравнению с лекарственным препаратом кеторолаком трометамином, являющимся самым эффективным неопиодным анальгетиком, оба соединения менее токсичны (ЛД₅₀ более 2000 мг/кг) и обладают сопоставимой анальгетической активностью на модели острого термического раздражения.

1. Bacchi S., Palumbo P., Sponta A., Coppolino M.F. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: A review // Anti-Inflammatory Anti-Allergy Agents Med. Chem. 2012. V. 11, No 1. P. 52–64. https://doi.org/10.2174/187152312803476255.

2. Handa O., Naito Y., Fukui A., Omatsu T., Yoshikawa T. The impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the small intestinal epithelium // J. Clin. Biochem. Nutr. 2014. V. 54, No 1. P. 2–6. https://doi.org/10.3164/jcbn.13-84.

3. Conaghan P.G. A turbulent decade for NSAIDs: Update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity // Rheumatol. Int. 2012. V. 32, No 6. P. 1491–1502. https://doi.org/10.1007/s00296-011-2263-6.

4. Bjarnason I., Scarpignato C., Takeuchi K., Rainsford K.D. Determinants of the short-term gastric damage caused by NSAIDs in man // Aliment Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, No 1. P. 95–106. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03348.x.

5. Sehajpal S., Prasad D.N., Singh R.K. Prodrugs of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): A long march toward synthesis of safer NSAIDs // Mini-Rev. Med. Chem. 2018. V. 18, No 14. P. 1199–1219. https://doi.org/10.2174/1389557518666180330112416.

6. Ahmed M., Azam F., Gbaj A., Zetrini A.E., Abodlal A.S., Rghigh A., Elmahdi E., Hamza A., Salama M., Bensaber S.M. Ester prodrugs of ketoprofen: Synthesis, in vitro stability, in vivo biological evaluation and in silico comparative docking studies against COX-1 and COX-2 // Curr. Drug Discovery Technol. 2016. V. 13, No 1. P. 41–57. https://doi.org/10.2174/1570163813666160119092807.

7. Bonina F., Puglia C., Santagati N.A., Saija A., Tomaino A., Tita B. Oligoethylene ester derivatives of ketoprofen, naproxen and diclofenac as oral prodrugs: A pharmacological evaluation // Pharmazie. 2002. V. 57, No 8. P. 552–555.

8. Jain S., Tran S., El Gendy M.A.M., Kashfi K., Jurasz P., Velázquez‑Martínez C.A. Nitric oxide release is not required to decrease the ulcerogenic profile of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // J. Med. Chem. 2012. V. 55, No 2. P. 688–696. https://doi.org/10.1021/jm200973j.

9. Dalpiaz A., Pavan B., Scaglianti M., Vitali F., Bortolotti F., Biondi C., Scatturin A., Manfredini S. Vitamin C and 6-amino-vitamin C conjugates of diclofenac: Synthesis and evaluation // Int. J. Pharm. 2005. V. 291, Nos 1–2. P. 171–181. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2004.07.054.

10. Zovko M., Zorc B., Jadrijević‑Mladar Takač M., Metelko B., Novak P. The novel ketoprofenamides: Synthesis and spectroscopic characterization // Croat. Chem. Acta. 2003. V. 76, No 4. P. 335–341.

11. Mizrahi B., Domb A.J. Anhydride prodrug of ibuprofen and acrylic polymers // AAPS PharmSciTech. 2009. V. 10, No 2. P. 453–458. https://doi.org/10.1208/s12249-009-9228-z.

12. Khalaj A., Amanlou M., Jorjani M. Cyclic acetal-like derivatives of diclofenac: Synthesis and in-vivo evaluation in rats // Pharm. Pharmacol. Commun. 1998. V. 4, No 4. P. 201–203. https://doi.org/10.1111/j.2042-7158.1998.tb00335.x.

13. Abdellatif K.R.A., Abdelall E.K.A., Bakr R.B. Nitric oxide-NASIDs donor prodrugs as hybrid safe anti-inflammatory agents // Curr. Top. Med. Chem. 2017. V. 17, No 8. P. 941–955. https://doi.org/10.2174/1568026616666160927153435.

14. Штырлин Ю.Г., Павельев Р.С., Иксанова А.Г., Штырлин Н.В., Пугачев М.В., Балакин К.В., Аймалетдинов А.А., Ганиев И.М., Маланьева А.Г. Нестероидное противовоспалительное средство на основе напроксена, обладающее низкой гастротоксичностью // Патент РФ на изобретение № 2629367. 2017. Бюл. ФИПС № 25.

15. Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник А.Д., Штырлин Н.В., Иксанова А.Г., Пугачев М.В., Павельев Р.С., Дзюркевич М.С., Гарипов М.Р., Балакин К.В. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств // Изв. АН. Сер. хим. 2019. № 5. C. 911–945. https://doi.org/10.1007/s11172-019-2504-5.

16. Штырлин Ю.Г., Агафонова М.Н., Бондарь О.В., Балакин К.В., Хазиев Р.М., Казакова Р.Р., Сапожников С.В., Стрельник А.Д., Пугачев М.В., Штырлин Н.В. Химия пиридоксина в разработке лекарственных средств. Казань: Издательство Казанского университета, 2022. 173 с.

17. Куташов В.А., Сахаров И.Е. Клиническая эффективность и безопасность кеторолака в терапии болевого синдрома в неврологической практике // РМЖ. 2014. Т. 22, Вып. 16. С. 1173–1177.

18. Strom B.L., Berlin J.A., Kinman J.L., Spitz P.W., Hennessy S., Feldman H., Kimmel S., Carson J.L. Parenteral ketorolac and risk of gastrointestinal and operative site bleeding: A postmarketing surveillance study // JAMA. 1996. V. 275, No 5. P. 376–382. https://doi.org/10.1001/jama.1996.03530290046036.

19. Feldman H.I., Kinman J.L., Berlin J.A., Hennessy S., Kimmel S.E., Farrar J., Carson J.L., Strom B.L. Parenteral ketorolac: The risk for acute renal failure // Ann. Intern. Med. 1997. V. 126, No 3. P. 193–199. https://doi.org/10.7326/0003-4819-126-3-199702010-00003.

20. Hunter L.J., Wood D.M., Dargan P.I. The patterns of toxicity and management of acute nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) overdose // Open Access Emerg. Med. 2011. V. 2011, No 3. P. 39–48. https://doi.org/10.2147/OAEM.S22795.

21. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

22. Gu L., Chiang H.‑S., Johnson D. Light degradation of ketorolac tromethamine // Int. J. Pharm. 1988. V. 41, Nos 1–2. P. 105–113. https://doi.org/10.1016/0378-5173(88)90142-1.

23. Gu L., Chiang H.‑S., Becker A. Kinetics and mechanisms of the autoxidation of ketorolac tromethamine in aqueous solution // Int. J. Pharm. 1988. V. 41, Nos 1–2. P. 95–104. https://doi.org/10.1016/0378-5173(88)90141-X.

24. Kohn D.F., Martin T.E., Foley P.L., Morris T.H., Swindle M.M., Vogler G.A., Wixson S.K. Guidelines for the assessment and management of pain in rodents and rabbits // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2007. V. 46, No 2. P. 97–108.

25. Rahman M.M., Begum N., Abdur Rouf M., Masood S. Synergistic antinociceptive, anti-inflammatory interaction between vitamin B12 and ketorolac in long Evans rats // EJ-CLINICMED. 2021. V. 2, No 3. P. 105–110. https://doi.org/10.24018/clinicmed.2021.2.3.94.